研究室報告

 

血液グループ

 

1. 研究テーマ

抗白血病薬の作用機序・耐性機序の解明と薬物動態の検討

 

2. 特色

　我が国で、がん化学療法薬の作用機序と薬物動態を研究の中心テーマとする唯一の血液内科である。臨床においては急性白血病などの造血器悪性腫瘍に対する化学療法をメインテーマとしている。具体的にはJALSG（Japan Adult Leukemia Study Group）および我々の主催する北陸造血器腫瘍研究会のプロトコールにエントリーをおこない多施設治療研究に参加している。特に、急性骨髄性白血病に関しては、我々が中心となって考案した北陸造血器腫瘍研究会プロトコールにより優れた成績（治癒率40%）が得られている。これらの実際の経験を理論とのクロストークにより、さらに発展させエビデンスを確立することを目標として、化学療法の際に使用される抗腫瘍薬の分子薬理学的作用機構の解明に関する研究に取り組んでいる。

 

3. 研究概要

　研究テーマについて大別すると、１)抗腫瘍薬に対する耐性機構の分子薬理学的解明とその克服。２)分子標的治療薬についての研究。３)抗腫瘍薬の細胞内薬理動態の解明に分類できる。現在、分子標的治療薬であるgemtuzumab ozogamicinの作用メカニズムの検討をおこなっている。また抗アポトーシス遺伝子であるBcl-2、Survivinを分子標的とした治療法の開発に関する研究を実施している。抗腫瘍薬の細胞内薬理動態については患者の白血病細胞内のara-CTP のDNA 鎖への転入を測定する検討が進行中である。臨床的には、多施設共同の臨床研究を多数行っている。

 

4. 業績年の進歩状況

　尿酸結晶を用いての腫瘍抗原特異的cytotoxic T 細胞誘導を応用した細胞治療についての基礎的検討をCancer Sci誌に論文として発表した。慢性骨髄性白血病の分子標的薬イマチニブに対する耐性細胞の樹立に成功し，その機序と克服に関する知見を論文として発表した。新規のアルキル化薬であるテモゾロミドの興味深い作用機序についても明らかにした。イダルビシンの薬物動態についてpharmacokinetic self-potentiationが関与する可能性についても報告した。

 

感染症グループ

 

１．研究テーマ

コンプロマイズドホストに合併する感染症の診断と治療／感染症重症化のメカニズム解明と救命のための新治療法開発

 

２．研究概要

　コンプロマイズドホストに合併する深在性真菌感染症を中心とした、診断と治療の臨床的検討を進めている。さらに発熱性好中球減少症（febrile neutropenia）症例における新しい敗血症診断法の開発を進めている。重症感染症は、近年、全身性炎症反応症候群（SIRS : systemic inflammatory response syndrome）として認識され、サイトカインの産生異常に起因する生体の過剰防御反応に伴う病態として捉えられるに至った。従って、その制御が感染症の治癒機転に有意にはたらく可能性があることに着目し、臨床的ならびに基礎的に新しい治療法の開発も視野に入れ、検討を進めている。

 

3．業績年の進捗状況

　敗血症の診断として、マイクロアレイを用いた血液由来病原体の迅速診断法の開発に関し有用性が確認された。Bacillus cereus感染症において、本法を用いた早期診断により救命できた症例も蓄積された。基礎実験的には、一部の抗菌剤や抗真菌剤が有するTNF-α, IL-12p40, IL-8等の炎症性サイトカイン産生修飾作用について明らかにした。臨床的に経験するリケッチア感染症におけるtetracyclineの劇的な有効性がサイトカイン産生修飾によることが推測されることより、そのメカニズム解明を、実験的に現在進めている。新興リケッチア感染症・日本紅斑熱の死亡例が近年多発していることより、本疾患の病態解明および新しい有効治療法の確立が急務となったため、全国調査を進めている。

 

4. 特色

　造血器疾患患者やエイズ患者において合併する感染症は、宿主の免疫機能不全を伴うことにより、極めて特殊な病態を形成する。この感染症は、起炎菌ならびに感染病巣の同定が困難であり、治療に対しても難反応性を示す。現在進めている血液を用いたマイクロアレイによる敗血症診断は迅速性を有することより、今後一層の臨床応用が期待されている。感染症に対して、優れた有効性を示すmicafunginやazithromycin等、複数の抗微生物薬の作用機序には、抗微生物作用とは異なるサイトカイン産生修飾作用を有するものが明らかになりつつある。岩崎らはリケッチア感染症について、厚生労働省の新興・再興感染症科学研究事業の研究班に所属し、全国的共同研究を進めている。この様に、臨床的、基礎的に投入された資金は、有効に使用され、着実な成果をあげている。

 

循環器グループ

 

1．  研究テーマ

虚血性心疾患／心不全における病態の解明とその治療への応用

 

2．  研究概要

　虚血性心疾患・心不全を主題に“臨床における問題点の解明を基礎研究から“を基本理念として研究を行っている。
�@臨床分野では、虚血性心筋における、血流や代謝をサイクロトロン及びポジトロン断層撮影（PET）装置を用いて画像化し、疾患の早期診断と予後の評価に関する研究を福井大学高エネルギー医学研究センターとの共同研究を行なっています。心不全患者の病態に対する検討として、血清学的検討によりNitric Oxide，サイトカイン・細胞外マトリックス分解酵素（MMP）の関わりについて検討し、心不全患者の予後予測や診断に有用な新しいサロゲイトマーカーの検討を行なっています。�A基礎研究としては，心不全の病態である心筋リモデリングにおけるアポトーシス，MMPさらにアディポネクチンとの関与に着目し，マウス，ラットを用いたin vivo、ヒト冠動脈平滑筋細胞やヒト単核球細胞を用いたin vitroでの検討を遺伝レベルから機能発現までの広範にわたり行っている。

 

3．  業績年の進捗状況

　臨床研究では、１）心筋梗塞時梗塞領域における心筋バイアビリティ評価における、核医学検査の有用性をPETイメージングを含め検討し，２）心不全患者における血中MMP-9やIL-12濃度上昇が，心不全の重症度やβ遮断剤療法の反応性と密接に関連することを明らかにした。基礎的な検討では、１）食後高血糖が末梢血中単球上の膜型ＭＭＰの発現を増加させ、動脈硬化の不安定性につながる新たな指標となる可能性があること，２）平滑筋細胞におけるＭＭＰ−2産生が、ヘパリンによりどのような影響を受けるか３）ＡＣＥ阻害薬が、心筋線維芽細胞に対しどのようなメカニズムでＭＭＰ-2産生を抑制するかを明らかにした。

 

4．  特色

　MMPやアディポネクチンの制御による動脈硬化進展の予防，生体イメージングを用いた心疾患の病態解明，心疾患とアポトーシスの関連についての研究を行っている。