1. 抗腫瘍薬の基礎的検討

我々の教室では長年に亘り、白血病のテーラーメイド治療を目指し、基礎研究を展開してきました。特に核酸アナログでは、様々な検討をおこなってきました。急性骨髄性白血病の key drug ピリミジンアナログ、シタラビンをモデルに、がん細胞内 pharmacokinetics と細胞内薬理、分子薬理に基づき、作用機序解明、効果的併用、耐性克服に取り組んできました。シタラビン投与中の患者白血病細胞内シタラビン活性代謝物ならびにDNA内シタラビン転入量の微量定量法を確立し、治療効果との相関を報告しました。感受性規定因子として、分子薬理マーカー、白血病細胞内シチジンキナーゼ/ヌクレオチダーゼ比が、治療効果に関連することを見出しました。また、細胞内薬剤活性化経路賦活を狙った併用（biochemical modulation）、DNA合成期特異的な殺細胞効果を静止期にも発揮させるDNA修復を利用した併用（biological manipulation）を検討し、さらに細胞周期関連分子 aurora kinase などとの併用効果を報告しました。そのほかの核酸アナログ、ジェムシタビン、ネララビン、クロファラビンについても、薬剤作用機序や薬剤耐性機構と克服法について明らかにしました。慢性骨髄性白血病では、2001年よりチロシンキナーゼ阻害薬による治療が標準となりました。しかし、分子標的薬も既存の伝統的抗がん薬同様、薬物濃度、細胞内作用機序、耐性機序解明、耐性克服といった検討が必要です。イマチニブ耐性機序として、遺伝子変異と遺伝子増幅の関与を解明し、その耐性克服を検討しました。骨髄異形成症候群（MDS）は、高齢者に発症する前白血病状態です。MDSの病態の最も特徴的なもののひとつに、エピジェネティック異常があります。脱メチル化薬アザシチジンは、MDSの生存を延長させた唯一の薬剤ですが、その作用メカニズムならびに標的遺伝子はいまだ解明されていません。デシタビン存在下での培養MDS細胞の遺伝子発現、ならびに遺伝子メチル化の変化について網羅的に検討し、薬剤の標的/薬剤感受性を検討しています。また、多発性骨髄腫細胞で key drug ボルテゾミブの耐性が標的プロテアソームの変異と抗アポトーシスがによることを見出し、現在克服法を検討しています。悪性リンパ腫においては、新規メトトレキサート誘導体、フォロデシン、ベンダムスチンといった重要薬剤の至適投与を基礎的に検討中です。

2. 血液がんにおける再発予測バイオマーカーの検討

急性白血病において、微小残存病変の指標となりうる遺伝子異常から治療効果予測を検討します。AMLでは、症例のほぼ9割に過剰発現している Wilms’ tumor 1 (WT1) 遺伝子について検討しています。治療奏功例では、WT1 が陰性化するのに対して、治療不成功例や再発例では WT1 の急上昇が認められることを見出しました。また、悪性リンパ腫（びまん大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）において、R-CHOP 化学療法後の予後を検討しました。治療終了時の血清 sIL2R が再発の予測因子になる可能性や、末梢血リンパ球が低いほど予後が悪化する傾向があることを見出しました。

3. 腫瘍崩壊症候群の新しいリスク別治療指針の確立

悪性腫瘍の化学療法開始直後には、がん細胞が急速に崩壊し、細胞からの逸脱物質により高尿酸血症、高カリウム血症，高リン血症、低カルシウム血症、代謝性アシドーシスなどを生じ、腎不全さらには多臓器不全から死に至ることがあります。この病態を腫瘍崩壊症候群（TLS）といい、oncologic emergency のひとつになります。TLS の適切なマネジメントは、初回導入療法の成功の可否に関わる重要な課題です。本研究では、キサンチンオキシダーゼ阻害薬と遺伝子組み換えウリカーゼの至適投与に基づく腫瘍崩壊症候群の、よりよいマネジメントを確立することを目指しています。また、TLS の重症度は、細胞あたりの逸脱物質含有量と、単位時間あたりの細胞崩壊量ならびに細胞崩壊様式に規定されると考えられます。各因子を基礎的に検討し、TLS 病態制御を細胞レベルでの分子マーカーに基づき、至適コントロールを確立します。

そのほか

造血器悪性腫瘍における制吐療法の至適化、造血器悪性腫瘍の画像解析について、鋭意検討中です。