悪性リンパ腫

（担当：津谷）

A. 診断；検査　
B. 治療
　　　治療の実際（減量、プロトコール中止、開始の目安）
　　　初回治療（非ホジキンリンパ腫、特殊型非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫）
　　　サルベージ療法
　　　超大量化学療法　
C. 観察　

＊お知らせ

1. 特殊型リンパ腫として鼻NKリンパ腫のプロトコールを追加しました。（09/12/01)
2. MEDOCH療法の投与法、支持療法を改正しました。(09/15/01)
3. 大量療法時の予防投与の用法が変わりました。(10/19/01)
4. CHASE療法「JSCT研究会・造血腫瘍分科会（再発・難治性NHL）プロトコール」の追加(04/01/02)
5. MEDOCH療法での尿アルカリ化に関連する事項を改訂しました。(6/18/02)
6. EPOCH療法での点滴作成法を変更しました。(7/08/02)
7. 臨床分類、初診時検査を改訂しました。CHOP, bwCHOP,  MEDOCH, RT-DeVIC, ABVD, EPOCH療法の投与上の注意を改訂しました。(7/25/02)
8. Rituxymabを併用するR-DACおよびR-LAD療法を加えました。(8/21/02)
9. 投与量調整の際の肝障害の定義、R-DACの際の免疫グロブリンの測定と補充およびG-CSFの投与開始日、輸血の目安となるヘモグロビン量を訂正しました。(9/19/02)

A　診　断

A-1 概　念

A-2 分　類

病理分類

• 国際分類
• WHO分類

• WHO分類を基にした臨床分類 (1998)

	B	T / NK
Indolent	B-CLL/SLL Lymphoplasmacytic lymphoma Follicule lymphoma (grade 1, 2) Marginal zone lymphoma Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma Extraosseous plasmacytoma	T-LGL ATL/L (smoldering) Mycosis fungoides/Sezary syndrome
Moderately aggressive	B-PLL Mantle cell lymphoma Follicle lymphoma (grade 3)	T-CLL/PLL ATL/L (chronic) Nasal type NK/T cell lymphoma Angioimmunoblastic T cell lymphoma
Aggressive	Diffuse large cell lymphoma Intravascular large B cell lymphoma Primary effusion lymphoma Mediastinal large B cell lymphoma	Peripheral T cell lymphoma, unspecified Enteropathy-type Tcell lymphoma Anaplastic large cell lymphoma Hepatosplenic T cell lymphoma
Highly aggressive	Precursor B-LBL/L Burkitt Lymphoma/leukemia	Precursor T-LBL/L ATL/L (acute and lymphoma) Agressive NK cell leukemia Blastic NK cell leukemia

病期分類

• Ann Arbor分類

  Stage I	一つのリンパ節領域(I)あるいはリンパ節以外の単一臓器又は部位の(IE)侵襲
  Stage II	横隔膜の同側で二つ以上のリンパ節領域(II)、または一つのリンパ節とその同側のリンパ組織以外の臓器または部位の侵襲(IIE)
  Stage III	横隔膜の両側にわたるリンパ節領域(III)、リンパ節以外の臓器又は部位の限局的侵襲を伴うもの(IIIE)、脾臓の侵襲を伴うもの(IIIS)、その両者を合併しているもの(IIIES)
  Stage IV	一つ以上のリンパ節以外の臓器又は組織へのびまん性の 浸潤で、リンパ節腫大を問わない。
  A: 無症状、B: 全身症状（発熱、盗汗、体重減少）あり

• International Prognostic Index
  　年令＞60、全身状態（ＰＳ）≧２、病期 ≧III、節外病変≧２、ＬＤＨ＞正常範囲

  Risk	Risk Factor
  Low	0,1
  Low intermediate	2
  High intermediate	3
  High	4

A-3 初診時検査

• 血　清	CRP、免疫グロブリン、HBsAg、HBAb、HCV、TPHA定性、RPR定性、HTLV-1、HIV(同意が必要）、トキソプラズマ抗体、リウマチ因子、寒冷凝集素
  血　液	血算セット、白血球像、網状赤血球、FDP、Dダイマー、fibrinogen、PT、APTT、TAT、PIC
  生化１	スクリーニングセット、CPK、HBD、D・I-bil、蛋白分画、胆汁酸、ALD、Fe、Cu、ZTT、TTT、LDHアイソザイム、ALPアイソザイム
  生化２	HbA1c
  生化３	尿セット１（１日尿）、NAG、（髄液セット）
  細　菌	咽頭、尿、便
  Ｒ　Ｉ	血清	β2-MG、フェリチン、IgE
  	尿	−
  外　注	一般	−
  	血清	抗核抗体、HLA抗原(A,B,C)、HLA抗原(DR,DQ)、サイロイドテスト、マイクロゾームテスト、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体
  	感染症	EBウィルス(VCA-IgM,-IgA,-IgG、EADR-IgG,-IgA、EBNA)、サイトメガロウイルスIgM抗体、βD-グルカン
  	血液	モノクローナル抗体法造血器腫瘍解析（骨髄、末梢血に浸潤時、リンパ節生検時は必ず） 末梢血Ｔ細胞サブセット、末梢血Ｂ細胞サブセット リンパ球幼若化試験 FISH: IgH/BCL-1, IgH/BCL-2, c-myc, BCL-6
  	生化学	sIL-2R、ハプトグロビン、クリオグロブリン、IgD、免疫電気泳動
  	組織	染色体検査（リンパ節生検時は必ず）
  特　別	三菱	サザンブロット：免疫グロブリン重鎖JH再構成、T 細胞レセプターβ鎖Cβ領域またはγ鎖Jγ領域再構成（骨髄、末梢血、リンパ節）、EBウィルスクローナリティ、HTLV-1プロウィルスクローナリティ 遺伝子増幅：免疫グロブリン重鎖、T 細胞レセプターγ鎖、IgH/BCL-2キメラ遺伝子[t(14;18)]、IgH/BCL-1キメラ遺伝子[t(11;14)] 遺伝子増幅（感染症）：EBウィルスDNA核酸増幅
  	SRL	−
  	BML	組織薄切標本(リンパ節20枚)
  	大塚	−
  病　棟	赤沈、便潜血、検尿、骨髄像、心エコー
  輸血部	血液型、不規則抗体、寒冷凝集反応
  検査部	心電図、上部消化管内視鏡検査
  放射線	胸腹部Ｘ線、胸腹部ＣＴ、ガリウムシンチ(FDG-PET)、頭部MRI（節外性リンパ腫)、MIBIシンチ、骨髄シンチ、骨シンチ

  （）は必要な場合

  　

• リンパ節生検
  1. 生検

     正確な診断のために鼠径部のリンパ節生検や縦隔、腹腔の針生検はしない。

     頸部は耳鼻科に、腋窩、縦隔（開胸）、腹腔〔開腹〕、鼠径は外科に依頼する。

     リンパ節は清潔下に４分割して病理診断、染色体検査、細胞表面形質検索用に提出し、一分割を凍結して保管する。

     

  2. スタンプ標本の作成（染色体、細胞表面形質の分で数枚作成する）
  3. 病理診断
     • ＨＥ標本の写真を撮影し必ずカルテに貼ること。
     • 診断が不明瞭のときは愛知県ガンセンター病理、中村栄男先生にコンサルトを行う。症例要約（患者名、年齢性別、病歴、身体、放射線検査所見、血液検査所見、当院での病理診断、郵送する標本番号、採取部位、採取年月日）を記したＥメールとＨＥ標本１枚・未染標本１０枚（あるいは免疫染色標本）を津谷まで
     • 　
     • 免疫染色（ブロック標本からシランコーティンググラスの未染標本を20枚：三菱BCL）

       • CD45(LCA：リンパ球)
       • CD45RO(UCHL1/Ｔ細胞), CD3ε(Ｔ・ＮＫ細胞), CD56(ＮＫ細胞)
       • CD20(L26/Ｂ細胞), CD79a(Ｂ細胞)
       • CD15(LeuM1/ＨＤ細胞), CD30(Ki-1/ＨＤ細胞), EBER-1 (ＥＢウィルス/ISH)
       • BCL-2(濾胞性リンパ腫), cyclin D1(マントル細胞/染色が難しい)
       • AE1+3（上皮性腫瘍）、ビメンチン（間葉系腫瘍、未分化癌）、デスミン（横紋筋、平滑筋腫瘍）、クロモグラニン（褐色細胞腫、神経内分泌腫瘍）、S-100（神経膠腫、神経鞘腫、黒色腫、histiocytosis X）

  4. 表面形質（外注、三菱BCL、悪性リンパ腫スクリーニング）（リンパ節、骨髄は染色体用保存液、末血はヘパリン血）

     • スクリーニング：CD2, CD3, CD20, CD56, CD79a
     • Ｂ細胞：sIgκ, sIgλ, CD5, CD10 (T-ALL), CD11c, CD19, CD23, CD38,
     • T/NK細胞：CD4, CD8, CD7, TCRαβ, TCRγδ, CD16, CD57

  5. 染色体（外注、三菱BCL、Ｇ-bandingのみ）。骨髄染色体用液を保存液として用いる。
  6. 生検体の凍結保存

     • リンパ節を適当な大きさに切断して第２実験室にあるカセットに入れOCTコンパウンドで包み-80℃のアセトンで凍結したのち、講師室に備えてあるビニール袋に入れて冷凍庫Ｂボックスにて同温度で保存する。ノートに記入すること。
     • DNA診断サザンブロットIgHJH, IgHCμ, TCRCβ1, TCRJγ（三菱ＢＣＬ）
     • IgH (CDR III)、TCRJγ核酸増幅、MDR-1 mRNA（三菱ＢＣＬ）

• 病期分類
  1. 結果によって病期が変更しないと考えられる場合は、治療開始後でもかまわない。
  2. 理学所見全身状態（PS、B症状）

     • 病変部位の部位、数、大きさ、性状等をチェック

  3. 画像所見（腫瘍病変の２方向径を必ず記載すること）

     • 胸部単純X腺写真（断層は必要に応じて）
     • 胸部、腹部、骨盤部CT（頭頚部に腫瘍がある場合は同部のCT）
       Rapid growthで至急での検査が施行不可能な場合は、胸部MRI、腹部MRI、または超音波検査で代用可。ただし治療開始後でも必ず早期の胸部、腹部、骨盤部CTを撮っておく。
     • MIBIシンチ（横隔膜上に病変がある場合）金曜日午前中撮影
     • ガリウムシンチ
     • 骨のMRI、骨シンチ、骨X-P等を必要に応じて行う

  4. 消化管内視鏡検査

     • 消化管悪性リンパ腫が考えられるときはH. pyloriiの有無をチェックする。

  5. 骨髄生検および穿刺
  6. その他

     • CNS浸潤の疑われる症例は髄液検査を施行する。

• 一般検査
  1. 理学所見、特に末梢神経障害の有無
  2. 悪性リンパ腫マーカー（sIL2-R、LDH）
  3. 主要臓器機能（血液、肝、腎、心、肺）

     • 白血球≧3,000/μL, 好中球≧1,200/μL, 血小板≧7.5×10⁴/μL
     • GOT, GPT; 正常値上限の5倍以下, 総ビリルビン≦2.0mg/dl
     • クレアチニン≦2.0mg/dl
     • 心電図正常、左心駆出率≧50％（心プールシンチ、心エコーのいずれかで）
     • PaO₂≧65mmHg

  4. 感染症

     • EBV感染が疑われるときはEBV DNA、HBV感染があるときはDNA polymeraseを測定する。
     • HIV抗体の検査は患者から同意を得る。
     • 肝炎、肝硬変が疑われる場合、肝生検・腹部超音波等で精査する。

  5. 宿主免疫能　

B. 治療

B-1 初回治療法

治療の実際

減量（投与量の目安；　臨床試験の場合はプロトコールに優先的に従う）　

Age	PS≦2, T-Bil＜1.5かつCr＜2	PS≧3, T-Bil≧1.5またはCr≧2
-70	1/1	3/4
70-80	3/4	1/2
80-	1/2

中止基準

1. Grade 4以上の有害反応がみられた場合。
2. 原疾患の進行がみられた場合。

治療継続開始基準

1. 治療当日の白血球数 2,000/μl以上または好中球 1,200/μl以上、リンパ球 1,000/μl以上。
2. 血小板 75,000/μl以上。
3. PS; 治療前より同レベル以上で、PSが4でないこと。
4. GOT,GPT：正常値上限の5倍以下、総ビリルビン＜＝2.0mg/dl

B-1-1 非ホジキンリンパ腫の治療

1. 進行期中悪性度リンパ腫を対象としたSWOG大規模無作為化比較試験（Fisher RI et al., N Eng J Med, 1993）では、第一世代のCHOP療法が第二、三世代の多剤併用療法と比較して、奏功率、生存率に有意差がみられず、毒性が有意に低い。
2. 限局期中悪性度リンパ腫を対象としたECOG/SWOG共同大規模無作為化比較試験（Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998)にてCHOP療法３コースと放射線療法がCHOP療法８コースに比較して生存率および非増悪生存率で優れている。
3. Small lymphocytic lymphoma (chr. lymphocytic leukemia)、CNS lymphoma、nasal NK/T lymphomaでは、それぞれF-AraA、大量MTX、放射線療法を主体とした治療を行う。

• 治療法の選択

  	Stage I		Stage II - IV
  	Indolent	Agressive	Indolent	Agressive	Highly aggressive
  15〜75	Radiation	Standard CHOP x 3 ↓ Radiation	Standard CHOP x 4 ↓ IFNα DSL: Fara-A	Biweekly CHOP vs Standard CHOP (JCOG9809)	LBL ATL SNCL
  75〜			高齢者血液腫瘍研究会 ML1 /ML2 /ML3

  ＊臨床研究の患者選択基準に関してはプロトコールを参照すること。

  1. JCOG9809
  2. 高齢者血液腫瘍研究会

CHOP療法

1. Standard CHOP療法

   CPA	750	mg/sqm/day	di 2h	day 1	エンドキサン(100/500)
   DXR	50	mg/sqm/day	di 30min	day 1	アドリアシン(10)
   VCR	1.4*	mg/sqm/day	iv	day 1	オンコビン(1)
   PSL	100	mg/body/day	po	day 1-5	プレドニン(5)

• 投与上の注意 （02-07-26更新)
  1. Standard CHOPでは１コースを３週間とし、２コース毎に初期病変を確認し、４コース実施したところで臨床効果を評価し、PR以上の場合は計８コース投与し、PR以上の効果が得られない場合は他の治療を選択する。各コースでPDの場合はその時点で中止し他の治療を選択する。
  2. ７０歳以上の高齢者では３コース実施して効果を評価し、PR以上の場合には最低計6コース実施する。
  3. オンコビンは*１回あたりの最大投与量を2.0 mg/bodyとし、生食20mlに溶解する。
  4. オンコビンによる麻痺性イレウスの予防として便秘に陥らないように緩下剤を投与して観察・管理する。
  5. アドリアシンは生食100mlに溶解する。
  6. アドリアシンによる心不全の予防のため、ADMの累積投与量500mg/sqm以上にならないようにする。また４コース毎に心エコーによるejection fractionの測定を行う。
  7. エンドキサンは5%ブドウ糖液500mlに溶解する。
  8. エンドキサンによる出血性膀胱炎の予防のためにエンドキサンに続いてハルトマンpH8 500mlを投与して充分量の補液を行う。
  9. プレドニンはコントロール不良の糖尿病、活動性の消化性潰瘍、HBV陽性の場合投与しない。
  10. プレドニンの離脱症状が出現した場合は次回より６日目以降に漸減していく。
  11. プレドニンによる消化性潰瘍の予防のためにＨ2ブロッカーを使用する。
  12. 悪心嘔吐予防のために制吐剤を適宜使用する。
  13. 腫瘍量の多い症例は治療開始後１か月間、allopurinol 200mgを併用する。
  14. 感染症予防のために治療開始日よりＳＴ合剤（バクタ 2T/日）を使用する。
  15. 血小板が20,000/μL以下にならないように血小板輸血を、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。
  16. G-CSFはstandard CHOPのときは適宜選択しても良い。ただし、外来治療を考慮している時は、可能な限り控える。

  17. 2コース以降の投与量の調整規定

      1. 骨髄抑制：下記の場合には以後のADM, CPMの投与量を前回より75%に減ずる。
         1. ３日以上続く白血球数 1,000/μl未満かつ好中球 500/μl未満
         2. 血小板 20,000/μl未満
         3. 敗血症、3日以上持続する38度以上の重篤感染症
         4. 出血症状がみられるとき
      2. 肝機能障害：肝酵素の異常を伴いT-bilが1.5〜3.0mg/dlに上昇したならADMの投与量を前回より75%に減量する。（1コース毎判定）
      3. 出血性膀胱炎：Grade 2（肉眼的血尿）以上が出現した場合は、出血性膀胱炎の回復を確認後に、次コースより支持療法を強化した上でCPAの投与量を前回より75%に減量する。
      4. 神経障害：Grade 2（他覚的な知覚消失あるいは疼痛、脱力、便秘）ではVCR投与量を50%に減量する。 Grade 3（日常生活に支障をきたす他覚的脱力、知覚異常、腸閉塞）以上では以後のVCRを投与を中止する。
      5. 心障害： 不整脈・心欝血・心外膜炎の場合はGrade 2以上でADMを中止する。 心機能（心駆出率）の場合はGrade 3（軽度の心不全症状）で中止する。
      6. 糖尿病、消化性潰瘍： コントロール困難な場合、以後のPDNの投与を中止する。

2. Biweekly CHOP/LAD-Up front PBSCT療法

   CPA	750	mg/sqm/day	di 2h	day 1	エンドキサン(100/500)
   DXR	50	mg/sqm/day	di 30min	day 1	アドリアシン(10)
   VCR	1.4*	mg/sqm/day	iv	day 1	オンコビン(1)
   PSL	100	mg/body/day	po	day 1-5	プレドニン(5)
   G-CSF	2	μg/kg/day	sc		ノイトロジン(100/250) グラン(75/300)

• 　投与上の注意 （02-07-26更新)
  1. Up front PBSCT療法の前治療としてBiweekly CHOP療法を行う。Biweekly CHOPでは１コースを２週間とする。
  2. ２コース実施したところで臨床効果を評価し、PR以上の場合は４〜５コース目で幹細胞採取を行う。、PR以上の効果が得られない場合はさらに２コースを追加し再評価する。他の治療を選択する。
  3. 4コース終了後にPRに至らない、あるいは各コースでPDの場合はその時点で中止し他の治療を選択する。
  4. オンコビンは*１回あたりの最大投与量を2.0 mg/bodyとし、生食20mlに溶解する。
  5. オンコビンによる麻痺性イレウスの予防として便秘に陥らないように緩下剤を投与して観察・管理する。
  6. アドリアシンは生食100mlに溶解する。
  7. アドリアシンによる心不全の予防のため、ADMの累積投与量500mg/sqm以上にならないようにする。また４コース毎に心エコーによるejection fractionの測定を行う。
  8. エンドキサンは5%ブドウ糖液500mlに溶解する。
  9. エンドキサンによる出血性膀胱炎の予防のためにエンドキサンに続いてハルトマンpH8 500mlを投与して充分量の補液を行う。
  10. プレドニンはコントロール不良の糖尿病、活動性の消化性潰瘍、HBV陽性の場合投与しない。
  11. プレドニンの離脱症状が出現した場合は次回より６日目以降に漸減していく。
  12. プレドニンによる消化性潰瘍の予防のためにＨ2ブロッカーを使用する。
  13. G-CSFはday3-13に使用する。その際、day 4-6でいったん白血球が増加しても中止をせずに、nadirをすぎたあと10,000/μL以上になるまで投与する。nadir前に75,000/μL以上になった場合は50,000/μL以下になるまで休薬する。10,000/μL以上にならない場合はday 13まで投与を継続する。
  14. 幹細胞採取の際のG-CSFの投与はday 10より10μg/kg/day投与する。高度の白血球減少が危険と判断される場合はday 5より2μg/kg/dayを投与していても良い。
  15. 充分な幹細胞(1x10⁶ CD34 cells/kg以上)が採取できたなら、そのコースでbiweekly CHOP療法を中止して、大量療法に移る。
  16. なお、４コース目で採取できない場合には、下記に述べる開始基準を参考に間隔を開けて次の５コース目に進む。
  17. 悪心嘔吐予防のために制吐剤を適宜使用する。
  18. 腫瘍量の多い症例は治療開始後１か月間、allopurinol 200mgを併用する。
  19. 感染症予防のために治療開始日よりＳＴ合剤（バクタ 2T/日）を使用する。
  20. 血小板が20,000/μL以下にならないように血小板輸血、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。

  21. 2コース以降の投与量の調整規定

      1. 骨髄抑制：下記の場合には以後のADM, CPMの投与量を前回より75%に減ずる。
         1. ３日以上続く白血球数 1,000/μl未満かつ好中球 500/μl未満
         2. 血小板 20,000/μl未満
         3. 敗血症、3日以上持続する38度以上の重篤感染症
         4. 出血症状がみられるとき
      2. 肝機能障害：肝酵素の異常を伴いT-bilが1.5〜3.0mg/dlに上昇したならADMの投与量を前回より75%に減量する。（1コース毎判定）
      2. 膀胱炎：Grade 2（肉眼的血尿）以上が出現した場合は、出血性膀胱炎の回復を確認後に、次コースより支持療法を強化した上でCPAの投与量を前回より75%に減量する。
      3. 神経障害：Grade 2（他覚的な知覚消失あるいは疼痛、脱力、便秘）ではVCR投与量を50%に減量する。Grade 3（日常生活に支障をきたす他覚的脱力、知覚異常、腸閉塞）以上では以後のVCRを投与を中止する。
      4. 心毒性：不整脈・心欝血・心外膜炎の場合はGrade 2以上でADMを中止する。心機能（心駆出率）の場合はGrade 3（軽度の心不全症状）で中止する。
      5. 糖尿病、消化性潰瘍：コントロール困難な場合、以後のPDNの投与を中止する。

B-1-3 特殊なリンパ腫

1. 中枢神経リンパ腫　
   　改訂：2001年8月7日にMEDOCH療法を加えた。

MEDOCH療法

MTX	900	mg/sqm/day	di 6h	day 1	メソトレキセート(200)
(Leukovorin)	24 x 4	mg/body/day	di 1h	day 2-4*	ロイコボリン(3)
VP-16	50	mg/sqm/day	ci 24h	day 2-5	ラステット(100)
DXR	10	mg/sqm/day			アドリアシン(10)
VCR	0.4	mg/sqm/day			オンコビン(1)
DEX	0.3	mg/kg/day	di 1h	day 1-6	デカドロン(8)
CPA	750	mg/sqm/day	di 2h	day 6	エンドキサン(100/500)
MTX	15	mg/body	it	day 8	メソトレキセート(5)
PSL	10				水溶性プレドニン(10)

• 投与上の注意 （02-07-26更新)

1. １コース３週間を４コース行う（ただし2コース目と3コース目の間は1から2週間空ける）。ついで放射線療法を行う。
2. 対象は７５歳以下で全身症状が比較的保たれている（PS<４）患者（麻痺症例は可）。
3. メトトレキセートはハルトマンpH8(500）1000mlに溶解し6時間で投与する。
4. メトトレキセートの血中濃度の測定は投与開始24時間後より、5x10^-8M（一般的には1x10^-7M）以下の安全域を確証するまで実施する（薬剤部TDM室　内線3211）。メトトレキサートの血中濃度の危険限界は24時間値で1×10^-5M濃度、48時間値で1×10^-6M濃度、72時間値で1×10^-7M濃度である。
5. *ロイコボリンの投与をメトトレキセートが安全域に低下するまで続ける。危険限界以上の濃度の際はロイコボリンの増量投与・ロイコボリン救援投与の延長等の処置を行うこと。
6. 尿のアルカリ化と尿量の維持を計るためにday-1〜3(-24時間〜72時間）の4日間、ハルトマンpH8 2000mおよびソリタT3 １000mLを合わせて毎日経静脈的に投与し、さらに経口での水分1000ml/day以上の摂取を勧めるとともに、アセタゾラミド（ダイアモックス(250) 2T分２）を経口投与する。
7. day 1より尿を８時間ごとにチェックしpH7.0以下であれば、ウラリット2Tの経口投与を追加する。尿量が8時間で1000ml以下の場合はダイアモックス(250) 1Tを朝、昼、夕、眠前のいづれかに追加する（最大3Tまで追加）。
8. 経口投与が不可能な場合は、ソリタT3 1000mlを点滴バッグに追加するとともに、アセタゾラミドはダイアモックス(500)1V/生食100mlを１日１回点滴静注として投与し、尿量が少ない場合には追加投与も考慮する。ウラリットの投与が必要なときには代わりにメイロン2Aを点滴バッグに追加して投与する。
9. day4よりメトトレキセートが安全域に低下するまでハルトマンpH8 １000mlの投与を続ける。
10. メトトレキセートは消炎鎮痛剤、ペニシリン系抗生物質、ラシックス投与により腎排泄遅延をきたし血中濃度上昇を、またST合剤により葉酸合成阻害作用を増強するので、これらの薬剤を併用しない。
11. ラステット、アドリアシン、オンコビンは生食1000mlに混注し、遮光して投与する。オンコビンの１日最大投与量は0.8mgとする。
12. デキサメサゾンは生食100mlに溶解してルートの側管より投与する。
13. エンドキサンは5%ブドウ糖液500mlに溶解する。
14. 支持療法として、
    (1) バクタ 2 T 分２ day 4〜放射線療法終了まで（治療期間ではday1-3に投与しない）
    (2) クラビット 3 T 分３ day １〜 G-CSF中止後でWBC>2000
    (3) タガメット 2〜4 T 分２〜3 day １〜 治療期間中
    (4) G-CSFはday 7- からWBC>5000まで
    (5) 免疫グロブリン　2500mg 2V div, day 7
15. 原則的に蓄尿は少なくとも点滴期間中は実施し、体重、体温、血圧、脈拍をday 1〜4までは３回/日測定し、それ以後は元に戻す。尿pHの測定はday1〜MTX濃度が危険域以下に低下するまで３回/日測定する。
16. 糖尿病を併発するときはインシュリンでコントロールする。
17. 血小板が20,000/μL以下にならないように血小板輸血、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。
18. 清潔度はday４よりEレベルで、可能な限り個室あるいは無菌室に入室する。
19. 食事はday1〜G-CSFを中止するまで生物禁とする。
20. 投与量調整：　PS=0-2/100%, PS=3/75%, PS=4/50%、投与量変更：grade 4の血液毒性が5日以上続くとき、grade 2の神経毒性は次回より75％にする。

21. 2コース以降の投与量の調整規定

    1. 薬剤排泄不全：MTXの血中濃度が24時間値で1×10^-4M以上あるいは48時間値で1×10^-5M以上のときはMTXの投与量を50%に、24時間値で1×10^-4〜1×10^-5M以上あるいは48時間値で1×10^-5〜1×10^-6M以上のときはMTXの投与量を75%に減量する。なお、減量して24時間値で1×10^-6M以下となった時には25%増量する。
    2. 腎障害：Crが1.5〜3.0mg/dl(grade 2)に上昇したら, MTXの投与量を75%に減量する。3.0mg以上に上昇した場合は以後のMTXの投与を中止する。
    3. 骨髄抑制：下記の場合には以後のADM、CPMの投与量を前回より75%に減ずる。
       1. ３日以上続く白血球数 1,000/μl未満かつ好中球 500/μl未満
       2. 血小板 20,000/μl未満
       3. 敗血症、3日以上持続する38度以上の重篤感染症
       4. 出血症状がみられるとき
    4. 肝機能障害：肝酵素の異常を伴いT-bilが1.5〜3.0mg/dlに上昇したならADM、MTXの投与量を前回より75%に減量する。（1コース毎判定）
    5. 膀胱炎：Grade 2（肉眼的血尿）以上が出現した場合は、出血性膀胱炎の回復を確認後に、次コースより支持療法を強化した上でCPAの投与量を前回より75%に減量する。
    6. 神経障害：Grade 2（他覚的な知覚消失あるいは疼痛、脱力、便秘）ではVCR投与量を50%に減量する。Grade 3（日常生活に支障をきたす他覚的脱力、知覚異常、腸閉塞）以上では以後のVCRを投与を中止する。
    7. 心毒性： 不整脈・心欝血・心外膜炎の場合はGrade 2以上でADMを中止する。 心機能（心駆出率）の場合はGrade 3（軽度の心不全症状）で中止する。
    8. 糖尿病、消化性潰瘍： コントロール困難な場合、以後のDEXの投与を中止する。
    9. 粘膜障害：grade 2以上の口内炎、咽頭炎、食道炎、下痢など粘膜障害が出現したときは、以後のADM, MTXの投与量を75%に減量する。

2. 鼻NK細胞リンパ腫

RT-DeVIC療法 (Stage I/IIA)

放射線療法（RT）

局所に1.8-2.0Gy/回で総線量50Gy照射する。

IFO	1500	mg/sqm/day	di 2h	day 1-3	イホマイド(1000)
VP-16	100	mg/sqm/day	di 2h	day 1-3	ラステット(100)
CBDCA	300	mg/sqm/day	di 1h	day 1	パラプラチン(150/450)
DEX	40	mg/body/day	di 0.5h	day 1-3	デカドロン(8)

• 投与上の注意 （02-07-26更新)
  1. １コースを３週間とし、３コース実施して効果を評価し、PR以上の場合には計6コース実施する。各コースでPDの場合はその時点で中止し他の治療を選択する。
  2. イホマイドは生理食塩液25mLを加えて溶解し、生食500mlに混和する。
  3. イホマイド投与時には出血性膀胱炎の予防のために、投与終了の翌日まで1日尿量3000mL以上を確保すること。イホマイド投与前から、できるだけ頻回かつ大量の経口水分摂取を行い、投与終了直後からハルトマンpH8 1000mLの輸液を投与し、必要に応じてフロセミド等の利尿剤を投与する。またウロミテキサン(100/400)を点滴終了後、４時間後、８時間後に１回300mg/sqm静注する。
  4. ラステットは生食500mlに混和する。
  5. パラプラチンは生食500mlに混和する。
  6. デカドロンは生食100mLに混和する。
  7. コントロール不良の糖尿病、活動性の消化性潰瘍、HBV陽性の場合はデカドロンを投与しない。
  8. デカドロンによる消化性潰瘍の予防のためにＨ2ブロッカーを使用する。
  9. G-CSFはday 5より使用する。
  10. 悪心嘔吐予防のために制吐剤を適宜使用する。
  11. 腫瘍量の多い症例は治療開始後１か月間、allopurinol 200mgを併用する。
  12. 感染症予防のために治療開始日よりＳＴ合剤（バクタ 2T/日）を使用する。
  13. 血小板が20,000/μL以下にならないように血小板輸血、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。

  14. 2コース以降の投与量の調整規定

      1. 骨髄抑制：下記の場合には以後のIFO、CBDCAの投与量を前回より75%に減ずる。
         1. ３日以上続く白血球数 1,000/μl未満かつ好中球 500/μl未満
         2. 血小板 20,000/μl未満
         3. 敗血症、3日以上持続する38度以上の重篤感染症
         4. 出血症状がみられるとき
      2. 膀胱炎：Grade 2（肉眼的血尿）以上が出現した場合は、出血性膀胱炎の回復を確認後に、次コースより支持療法を強化した上でIFOの投与量を前回より75%に減量する。
      3. 糖尿病、消化性潰瘍： コントロール困難な場合、以後のDEXの投与を中止する。

3. 皮膚Tリンパ腫
4. 成人T細胞白血病・リンパ腫

B-1-4 ホジキン病

治療の選択

Bulky mass	IA	IIA	IB	IIB	III	IV
(-)	ABVD x 4 + involved fielid irradiation		ABVD x 6
(+)	ABVD x 6 + involved fielid irradiation

• 変更

  ABV療法JCOG9705は中止し、ABVD療法に変更された（00/12/01）。

ABVD療法

VLB	6*	mg/sqm/day	iv	day 1, 15	エクザール(10)
BLM	10**	mg/sqm/day	di 30min		ブレオ(5/15)
ADM	25	mg/sqm/day			アドリアシン(10)
DCZ	375	mg/sqm/day	di 30min		ダカルバジン(100)

• 　投与上の注意 （02-07-26更新)
  1. １コースを４週間とし、４コース実施して効果を評価する。
  2. CRの場合は計６コース投与する。PRの場合は計６コース以上かつCR、CRu到達後さらに２コース追加されるようにする。SDの場合は他の治療に変更し、PDの場合は１コースでも他の治療に変更しても良い。
  3. エクザールは１回あたり最大投与量を10 mg/body**とし、生食20mlに溶解する。
  4. アドリアシン、ブレオは生食100mlに混注して溶解する。
  5. 肺臓炎の予防のためブレオの１回あたりの最大投与量を15mg/body**とし、総投与量を180mg/bodyとする。したがって最大12回（６コース）までとする。縦隔bulkyで放射線療法が予定されている場合は120mg/bodyで４コースまでである。
  6. ブレオを使用時には約25%に発熱がみられるので、予めその点滴前にサクシゾン(100)1Aを生食20mlで溶解して静注する。
  7. アドリアシンの有害事象として心不全があり累積投与量500mg/sqm以上にならないようにする。また４コース毎に心エコーによるejection fractionの測定を行う。
  8. ダカルバジンは1バイアルあたり注射用水10mlで溶解し、さらに生食100mlに溶解する。溶解後は遮光して投与する。
  9. ダカルバジン投与によりアナフィラキシーショックがあらわれることがあるので、観察を十分に行うこと。
  10. 悪心嘔吐予防のために制吐剤を使用する。
  11. 消化性潰瘍の予防のためにＨ2ブロッカーを適宜使用してもよい。
  12. 腫瘍量の多い症例は治療開始後１か月間、allopurinol 200mgを併用する。
  13. 感染症予防のために治療開始日よりＳＴ合剤（バクタ 2T/日）を使用する。
  14. G-CSFは適宜使用してもよい。ただし、外来治療を考慮している時は、可能な限り控える。
  15. 血小板が20,000/μL以下にならないように血小板輸血、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。
  16. 投与量の調整規定
      1. 骨髄抑制：治療当日(または前日）にWBC 2500-3500 またはPlt 7.5-10万のときはADM, VLB, DCZを75%に減量する。WBC<2500またはPlt<7.5万のときは回復するまで本治療を延期する。
      2. 間質性肺炎：治療当日(または前日）に動脈血酸素飽和濃度が65 Torr以下の時は治療を回復するまで延期する。また前値より15 Torr以上低下した時は再検するとともに胸部レ線などにより肺毒性の有無を検査し、BLMの関与が疑われる時は投与を中止する。
      3. 神経障害：grade 2の神経毒性（便秘、知覚異常）が出現したときは以後のVLBの投与量を50%に減量する。grade 3以上の場合は以後のVLBの投与を中止する。
      4. 心毒性：grade 2以上の不整脈、心虚血、grade 3以上の心不全、あるいは左心駆出率が40%以下の場合は無症状で他の検査で異常がなくても本治療は中止する。
      5. 粘膜障害：grade 2以上の口内炎、咽頭炎、食道炎、下痢など粘膜障害が出現したときは、以後のADMの投与量を75%に減量する。
      6. 肝障害、腎障害：grade 2の肝障害あるいは腎障害が出現したときは、回復するまで本治療を延期し、以後のDCZの投与量を75%に減量する。grade 3以上の肝障害あるいは腎障害が出現したとき、あるいはgrade 2の肝障害あるいは腎障害が出現し次回投与予定日より4週間待っても回復がみられないときは、以後のDCZの投与を中止する。

B-2 サルベージ療法

• PARMA Study (Philip T et al, N Eng J Med, 1995)で、標準的なサルベージ療法（DHAP療法）より超大量療法の優位性が証明されている。
• 治療法の選択

非ホジキンリンパ腫	再発例	EPOCH→(R)DAC→MIC→(VP/MST)	(R)LAD
	難治例	(R)DAC→MIC→(VP/MST)	(R)LAD
ホジキンリンパ腫		(R)DAC→(VLB)	(R)LAD

CD20抗原陽性のときはRituxymabを選択する。

CHASE療法

    JSCT研究会・造血腫瘍分科会（再発・難治性NHL）プロトコール

    http://www.creative-net.co.jp/PBSCT    (ID: FKI3111N, password: H5ghbSw34F)

EPOCH療法

VP-16	50	mg/sqm/day	ci 24h	day 1-4	ラステット(100)
DXR	10	mg/sqm/day			アドリアシン(10)
VCR	0.4	mg/sqm/day			オンコビン(1)
PSL	60	mg/body/day	po	day 1-6	プレドニン(5)
CPA	750	mg/sqm/day	di 2h	day 6	エンドキサン(500/100)

• 投与上の注意 （02-07-26更新)

1. １コースを３週間とし、２コース終了時に臨床効果を評価し、PR以上の場合は自家末梢血幹細胞移植併用の超大量療法を行うために幹細胞採取プロトコールを実施する。PR以上の効果が得られない場合は他の治療を選択する。
2. アドリアシン、オンコビン、エトポシドは生食1000mlに混合溶解し、遮光して中心静脈ラインより投与する。
3. アドリアシンによる心不全の予防のため、ADMの累積投与量500mg/sqm以上にならないようにする。また４コース毎に心エコーによるejection fractionの測定を行う。
4. オンコビンは*１回あたりの最大投与量を2.0 mg/bodyとし、生食20mlに溶解する。
5. オンコビンによる麻痺性イレウスの予防として便秘に陥らないように緩下剤を投与して観察・管理する。
6. エンドキサンは5%ブドウ糖液500mlに溶解する。
7. エンドキサンによる出血性膀胱炎の予防のためにエンドキサンに続いてハルトマンpH8 500mlを投与して充分量の補液を行う。
8. プレドニンはコントロール不良の糖尿病、活動性の消化性潰瘍、HBV陽性の場合投与しない。
9. プレドニンの離脱症状が出現した場合は次回より６日目以降に漸減していく。
10. プレドニンによる消化性潰瘍の予防のためにＨ2ブロッカーを使用する。
11. 腫瘍量の多い症例は治療開始後１か月間、allopurinol 200mgを併用する。
12. 感染症予防のために治療開始日よりＳＴ合剤（バクタ 2T/日）を使用する。
13. G-CSFは適宜使用してもよい。
14. 血小板が20,000/μL以上を保つように血小板輸血、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。
15. 悪心嘔吐予防のために制吐剤を適宜使用してもよい。

16. 2コース以降の投与量の調整規定

    1. 骨髄抑制：下記の場合には以後のADM, CPM, VP-16の投与量を前回より75%に減ずる。
       1. ３日以上続く白血球数 1,000/μl未満かつ好中球 500/μl未満
       2. 血小板 20,000/μl未満
       3. 敗血症、3日以上持続する38度以上の重篤感染症
       4. 出血症状がみられるとき
    2. 肝障害：肝酵素の異常を伴いT-bilが1.5〜3.0mg/dlに上昇したならADMの投与量を前回より75%に減量する。（1コース毎判定）
    3. 膀胱炎：Grade 2（肉眼的血尿）以上が出現した場合は、出血性膀胱炎の回復を確認後に、次コースより支持療法を強化した上でCPAの投与量を前回より75%に減量する。
    4. 神経障害：Grade 2（他覚的な知覚消失あるいは疼痛、脱力、便秘）ではVCR投与量を50%に減量する。Grade 3（日常生活に支障をきたす他覚的脱力、知覚異常、腸閉塞）以上では以後のVCRを投与を中止する。
    5. 心毒性： 不整脈・心欝血・心外膜炎の場合はGrade 2以上でADMを中止する。 心機能（心駆出率）の場合はGrade 3（軽度の心不全症状）で中止する。
    6. 糖尿病、消化性潰瘍： コントロール困難な場合、以後のPDNの投与を中止する。

DAC療法

DEX	40	mg/body/day	di 0.5h	day 1-3	デカドロン(8)
CBDCA	400	mg/sqm/day	ci 24h	day 1	パラプラチン(150/450)
Ara-C	1000*	mg/sqm/回	di 2h x 2	day 2-3	キロサイド(200/400)

• 変更
  1. デキサメタゾンの投与日数が４日間より３日間に変更された（01/01/01）。
• 注　意
  1. １コースを３週間とし、２コース終了時に臨床効果を評価し、PR以上の場合は自家末梢血幹細胞移植併用の超大量療法を行うために幹細胞採取プロトコールを実施する。PR以上の効果が得られない場合は他の治療を選択する。
  2. キロサイドは１回1,000mg/sqmをアクチット500mLに混和し１日2回（朝、夕）投与する。
  3. パラプラチンは生食500mlに混和する。
  4. デカドロンは生食100mLに混和する。
  5. コントロール不良の糖尿病、活動性の消化性潰瘍、HBV陽性の場合はデカドロンを投与しない。
  6. デカドロンによる消化性潰瘍の予防のためにＨ2ブロッカーを使用する。
  7. 悪心嘔吐予防のために制吐剤を適宜使用する。
  8. 腫瘍量の多い症例は治療開始後１か月間、allopurinol 200mgを併用する。
  9. 感染症予防のために治療開始日よりＳＴ合剤（バクタ 2T/日）を使用する。
  10. 高度の白血球減少がみられるのでG-CSFはday5より使用する。
  11. 血小板が20,000/μL以上を保つように血小板輸血、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。

R-DAC療法

RTM	375	mg/sqm/回	di *	day 1	リツキサン(100/500)
DEX	40	mg/body/day	di 0.5h	day 3-5	デカドロン(8)
CBDCA	400	mg/sqm/day	ci 24h	day 3	パラプラチン(150/450)
Ara-C	1000*	mg/sqm/回	di 2h x 2	day 4-5	キロサイド(200/400)

• 注　意
  1. １コースを３週間とし、２コース終了時に臨床効果を評価し、PR以上の場合は自家末梢血幹細胞移植併用の超大量療法を行うために幹細胞採取プロトコールを実施する。PR以上の効果が得られない場合は他の治療を選択する。
  2. リツキシマブは生理食塩液にて10倍（リツキサンとして1mg/ml）に希釈調製し使用する。
  3. リツキシマブ投与時に頻発してあらわれるinfusion reaction（発熱、悪寒、頭痛等）を軽減させるために、本剤投与の30分前にポララミン(6) 1C、ロキソニン 1Tの前投与を行う。
  4. リツキシマブの初回投与時、最初の1時間は25mｌ/時の速度で点滴静注を開始し、患者の状態を十分観察し、次の1時間は注入速度を100mｌ/時に上げて点滴静注し、さらにその後は200mｌ/時まで速度を上げることができる。
  5. リツキシマブの投与開始後30分〜2時間より、infusion reactionとしてアナフィラキシー様症状、低酸素血症、肺浸潤、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック等が出現することが報告されている。本剤投与中はバイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数、酸素飽和度等）のモニタリングや自他覚症状の観察を行うとともに、投与後も患者の状態を十分観察すること。特に、(1)血液中に大量の腫瘍細胞がある（25,000/uL以上）など腫瘍量の多い患者、(2)脾腫を伴う患者、(3)心機能、肺機能障害を有する患者については発現頻度が高く、かつ重症化しやすいので注意すること。
  6. キロサイドは１回1,000mg/sqmをアクチット500mLに混和し１日2回（朝、夕）投与する。
  7. パラプラチンは生食500mlに混和する。
  8. デカドロンは生食100mLに混和する。
  9. コントロール不良の糖尿病、活動性の消化性潰瘍、HBV陽性の場合はデカドロンを投与しない。
  10. デカドロンによる消化性潰瘍の予防のためにＨ2ブロッカーを使用する。
  11. 悪心嘔吐予防のために制吐剤を適宜使用する。
  12. 腫瘍量の多い症例は治療開始後１か月間、allopurinol 200mgを併用する。
  13. 感染症予防のために治療開始日よりＳＴ合剤（バクタ 2T/日）を使用する。
  14. 高度の白血球減少がみられるのでG-CSFはday 7より使用する。
  15. 血小板が20,000/μL以上を保つように血小板輸血、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。
  16. 開始前に免疫グロブリンの定量を行い、IgG<500mg/dlではday 8で免疫グロブリンを5000mg補う。

MIC療法

MIT	3	mg/sqm/day	di 30min	day 1-3	ノバントロン(10)
IFO	650	mg/sqm/day	di 2h	day 1-3	イホマイド(1000)
CPT-11	60	mg/sqm/day	di 2h	day 1-3	トポテシン(40)

• 　注　意　
  1. １コースを３週間とし、２コース終了時に臨床効果を評価し、PR以上の場合は自家末梢血幹細胞移植併用の超大量療法を行うために幹細胞採取プロトコールを実施する。PR以上の効果が得られない場合は他の治療を選択する。
  2. イホマイドは生理食塩液25mLを加えて溶解し、生食500mlに混和する。
  3. イホマイド投与時には出血性膀胱炎の予防のために、投与終了の翌日まで1日尿量3000mL以上を確保すること。イホマイド投与前から、できるだけ頻回かつ大量の経口水分摂取を行い、投与終了直後からハルトマンpH8 2000mLの輸液を投与し、必要に応じてフロセミド等の利尿剤を投与する。またウロミテキサン(100/400)を点滴終了後、４時間後、８時間後に１回250mg/sqm静注する。
  4. 腫瘍量の多い症例は治療開始後１か月間、allopurinol 200mgを併用する。
  5. 感染症予防のために治療開始日よりＳＴ合剤（バクタ 2T/日）を使用する。
  6. 高度の白血球減少がみられるのでG-CSFはday5よりに使用する。
  7. 血小板が20,000/μL以上を保つように血小板輸血、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。
  8. 悪心嘔吐予防のために制吐剤を使用する。
  9. 消化性潰瘍の予防のためにＨ2ブロッカーを適宜使用してもよい。

VP-16/MST16療法

VP-16	25	mg/body/day	po	every 2 days	ベプシド(25)
MST-16	400	mg/body/day			ペラゾリンＧ(800/包)

　

Weekly VLB療法

1. ホジキン病大量化学療法施行後の再発例に対したpalliative therapy (Little R, J Clin Oncol,1998)。

VLB

6

mg/sqm/day

di 30min

every 2 weeks

エクザール(10)

• 投与法
  1. エクザールは１回あたり最大投与量を10 mg/bodyとし、生食100mlに溶解する。

  　

B-3 末梢血幹細胞移植併用の超大量化学療法

末梢血幹細胞動員法（VP-16大量療法）

VP-16	400	mg/sqm/day	di 2 h	day 1-4	ラステット(100)
G-CSF	10	μg/kg/day	sc	day 10-	ノイトロジン(100/250) 　グラン(75/300)

• 注　意
  1. ラステットは点滴回路の変性と析出を防ぐために生理食塩水1000mlに溶解し、2時間で点滴を終了させる。
  2. 効率的な幹細胞採取のためG-CSF（ノイトロジン(100/250)またはグラン(75/300)）を10日目より高用量で使用する。
  3. 幹細胞採取の実施は末梢白血球数が nadir に達した後に1万を超えた当日か翌日を目安とする。
  4. 採取細胞数はCD34 陽性細胞総数として2x10⁶/kg以上（1x10⁶/kg以上で可能）
  5. 悪心嘔吐予防のために制吐剤を使用する。
  6. 消化性潰瘍の予防のためにＨ2ブロッカーを使用する。
  7. 感染症予防のために治療開始日よりＳＴ合剤（バクタ 2T/日）を使用する。
  8. 血小板が20,000/μL以上を保つように血小板輸血、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。消化性潰瘍の予防のためにＨ2ブロッカーを使用する。

超大量化学療法

　適　応

1. 70歳未満で、ＰＳが２以下
2. 骨髄、心臓、肺、肝臓、腎臓などの重大な臓器障害がない。
3. コントロール不良の糖尿病、HBV陽性でない。
4. 超大量療法前の検査
   1. CBC, 血液像, 網状赤血球, PT, APTT, FDP
   2. 生化学１スクリーニング, CPK, 蛋白分画, 尿
   3. CRP, 免疫グロブリン, リンパ球サブセット, リンパ球幼若化反応
   4. 動脈血ガス, クレアチニンクリアランス, 心エコー, 胸部Ｘ線, 心電図
   5. 培養, βDグルカン, ウイルス検査（HBV, HCV, HIV, CMV, EBVなど未検査の場合）
   6. (病巣評価）胸腹部CTなど

LAD療法

Ara-C	1000*	mg/sqm/回	di 2h x 2	day 1〜3	キロサイド(200/400)
DEX	40	mg/body/day	di 2h	day 1〜4	デカドロン(8)
L-PAM	180	mg/sqm/day	di 30min	day 4	アルケラン(50)

• 　投与法

1. キロサイドは１回1,000mg/sqmをアクチット500mLに混和し１日2回（朝、夕）投与する。
2. 結膜炎防止のためリンデロン点眼液の点眼を行う。
3. デカドロンは生食100mLに混和して朝のキロサイドあるいはアルケラン終了後に投与する。
4. アルケランは溶解後は不安定であるので生食100mLに溶解して、溶解後1.5時間以内に投与を完結させる。アルケラン溶解時刻が早くならないように注意すること。
5. 腎障害予防のためアルケラン投与終了後（デカドロンの後）にハルトマンpH8 500mLを追加投与する。
6. 後療法：移植後4週で腫瘍の残存が認められる場合には残存部位へ30〜40Gyの照射を行う。

注：R-LAD療法は登録症例数に達しましたので終了しました。（０３年９月)

• 末梢血幹細胞移植

  ハプトグロビン	4000	U/body	di 2h	day 5 (8)	ハプトグロビン(2000)
  デキサメタゾン	20	mg/body	di 1h		デカドロン(8)
  PBSCT	>1x106	CD34 cells/kg	iv

  1. 幹細胞液は三方活栓につけた注射器を利用して輸注する。
  2. Rituximabによるin (ex) vivo purging併用療法

  　

•   支持療法
  1. 清潔度はday１よりEレベルで、幹細胞移植前日頃までに無菌室に入室する。
  2. 食事はday1より生物禁とする。
  3. 蓄尿は少なくとも点滴期間中は実施し、体温、血圧、脈拍は幹細胞移植翌日までは３回/日以上測定し、それ以後は元に戻す。
  4. 幹細胞移植日および翌日に尿検査をしてヘモグロビン尿をチェックする。
  5. 悪心嘔吐予防のために制吐剤を使用する。
  6. 血小板が20,000/μL以上を保つように血小板輸血、ヘモグロビン値がなるべく7.0g/dL以上になるように、必要に応じて赤血球輸血を行う。

  抗菌剤	薬剤名	１日用量	用法	開始日	終了日
  	バクタ	2 T	分２朝夕後	day -3	day 90
  	クラビット	3 T	分３後		G-CSF中止後でWBC>2000となれば中止
  	ゾビラックス(200)	4 T	分４後眠前
  	イトリゾール(50)	2 C	分１昼後	day 5(8)
  抗潰瘍薬	タガメット	4 T	分２朝眠前	day -3	day 21より減量

  γ-globulin	5	g/body	di 1h	day 6(9), 13(16)	ヴェノグロブリンIH(2.5)
  G-CSF	5	μg/kg	ci	day 6(9) -	ノイトロジン(100/250) グラン(75/300)	WBC>5000にて中止

  1. G-CSF点滴投与時は吸着性の少ない回路・フィルターを使用する。

＊LEED療法

L-PAM	130	mg/sqm/day	di 1h	day 4	アルケラン(50)
CPA	60	mg/kg/day	di 3h	day 1-2	エンドキサン(100/500)
VP-16	150	mg/sqm/回	di 3 h x 2	day 1-3	ラステット(100)
DEX	40	mg/body/day	di 1h	day 1-4	デカドロン(8)
G-CSF	5	μg/kg/day	ci 24h	day 7	ノイトロジン(100/250) グラン(75/00)

• 　投与法
      プロトコール変更（01/07/27)
  1. アルケランは溶解後は不安定であるので生食100mLに溶解して、溶解後1.5時間以内に投与を完結させる。アルケラン溶解時刻が早くならないように注意すること。
  2. エンドキサン時の1時間前から，できるだけ頻回に，かつ大量の経口水分摂取を行い，また必要に応じてフロセミド等の利尿剤を投与し、投与終了の翌日まで1日尿量3000mL以上を確保すること。本剤投与日は，投与終了直後からハルトマン pH8 2000mLの輸液をすること。
  3. エンドキサン投与後には出血性膀胱炎の予防のためにウロミテキサン(100/400)を点滴終了後、４時間後、８時間後に１回24mg/kgを静注する。
  4. Day 6に末梢血幹細胞移植を行う。

　　mini-transplant療法

C. 観　察

C-1 定期観察項目

自他覚症状	発熱、感染、悪心、口腔、下痢、便秘、知覚、膀胱炎、静脈炎、脱毛、呼吸困難	毎日
Ｘ線検査	胸部Ｘ線、ＣＴなど腫瘤径を測定	1回/1〜2コース
検尿		1回/週
血液学検査	末梢血	1〜3回/週
	骨髄穿刺	必要時
生化学検査	蛋白電気泳動、免疫グロブリン定量、尿蛋白定量	1回/週
血清学検査	IgG,A,M、 β2MG	必要時
血液ガス		1回/1コース
心電図
心エコー		1回/3〜4コース

C-2 効果判定基準

JCOG

CR	腫瘍がすべて消失し、腫瘍による異常所見が全て消失し、４週以上持続した場合
PR	50％以上（一方向のみでは30％以上）の縮少がみられているが、腫瘍が消失しないで、その状態が４週間以上継続している状態。複数の病変があるときは、治療前の各病変のサイズの和を分母に取り、治療後のある一定時の各病変のサイズの和を分子にして縮小率を算出する。ただし、再燃や再発の兆候を全く示さず、PRの状態が無治療でも３か月以上持続した場合はuncertain CR (CRu)としてCRと同一にして扱う。
NC	PR未満の効果
PD	全ての測定可能病変の直角に交わる最大腫瘍径の測定結果の合計において少なくとも25%以上のあきらかな増大、もしくは新病変が出現した場合

International Workshop

	身体所見			リンパ節	リンパ腫 腫　瘤	骨　髄
	臓器浸潤 肝脾腫	臨床症状	検査所見
CR	消　失 腫大なし	消　失	正常化	すべて 長径≦1.5cm*または SPD≧75%減少	すべて 長径≦1.5cm*または SPD≧75%減少	正　常 2cm以上の検体
CRu	消　失 腫大なし	消　失	正常化	すべて 長径≦1.5cm*	すべて 長径≦1.5cm*	interminate
	消　失 腫大なし	消　失	正常化	すべて 長径≦1.5cm*	すべて SPD≧75%減少	正常または interminate
PR	腫大なし	−	−	長径≦1.5cm*	長径≦1.5cm*	陽　性
	腫大なし	−	−	６カ所 SPD≧50%減少	６カ所 SPD≧50%減少	評価せず
	肝脾腫縮少	−	−	６カ所 SPD≧50%減少	６カ所 SPD≧50%減少	評価せず
PD RD	肝脾腫増大 新病変	−	−	増大または 新病変	増大または 新病変	陽性化

　

• *治療前に長径が1.5cm以上のリンパ節、またはリンパ腫腫瘤が存在する場合。1.1〜1.5cmの場合は1.0cm以下に縮少。　
• SPD (sum of the products of the greatest diameters): 全評価可能病変の長径とそれに直角に交わる径の咳の総和。SPD縮小率=[(治療前の積の総和)-(治療後の積の総和)]/(治療前の積の総和)
• interminate: 骨髄でリンパ球の増加、あるいは集塊の拡大がみられるが、形態学的に異常がない場合。